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磷脂通常分为天然磷脂和合成磷脂两类。
在药剂学基础研究和药品生产中，天然磷脂与合成磷脂因明显的性质差异而应用场景差别较大。简单来看，天然磷脂多用于脂肪乳，合成磷脂多用于脂质体。在辅料篇的天然磷脂部分，我们将简述天然磷脂的药剂学应用及其生产工艺、大豆磷脂（SPC）和蛋黄卵磷脂（EPC）的差别、产业化案例介绍与相关建议等内容。
一、天然磷脂的应用
在药剂学上，药用辅料级天然磷脂主要是大豆来源的大豆磷脂和鸡蛋来源的蛋黄卵磷脂。1960s，脂肪乳由费森尤斯·卡比基于蛋黄卵磷脂开发上市，此后天然磷脂成为开发脂肪乳药品的必需辅料，大量应用在如丙泊酚注射液、氟比洛芬酯注射液、前列地尔注射液、中长链脂肪乳注射液、康莱特（薏苡仁）注射液等药品中。作为对比，迄今也只有极少数脂质体药品处方中的核心辅料选择天然磷脂（Myocet，欧洲；力扑素，中国）。不过，由于天然磷脂富含构建磷脂双分子层的关键组分磷脂酰胆碱（PC），且使用成本相对较低，因而在有关脂质体的研究型文章中，天然磷脂的使用仍非常普遍。
天然磷脂在脂肪乳和脂质体中应用情况的这种差别，一定程度上可归因于磷脂在这两种制剂中起的作用不同。
在脂肪乳中，磷脂是稳定油水界面的关键乳化剂，它的乳化能力对制剂的稳定性至关重要。通常而言，随着天然磷脂中PC组分含量的提高，磷脂整体的乳化能力逐步变差，比如前列地尔注射液所使用的蛋黄卵磷脂，PC含量远高于其他脂肪乳制剂中使用的蛋黄卵磷脂（80%PC），使用中明显发现前者的乳化能力远低于后者。可知磷脂优秀乳化能力的实现，是混合组分“合力”的结果。PC与磷脂酰胆碱（PE）、磷脂酰肌醇（PI）、磷脂酰丝氨酸（PS）、胆固醇（CHO）等不同组分适宜的比例组成，对脂肪乳终产品的品质非常关键。
在脂质体中，磷脂是构成双分子层的重要材料，自组装过程是否能顺利形成稳定的双分子层结构对制剂意义重大。一些情况下，如在脂溶性药物制备的脂质体中，药物还将分布在磷脂双分子层上。制备脂质体的天然磷脂，通常PC含量越高越好。但单纯提高天然磷脂PC含量，并不能满足日渐增多的各类脂质体的开发需求。（脂质体大量使用合成磷脂的原因，我们将在“合成磷脂”篇讨论。）
二、天然磷脂的提取
磷脂是两亲性物质，不溶于水，在部分有机溶剂中的溶解性也不好。同时，磷脂种类繁多，不同种类的磷脂，极性也有差异。基于以上特性，可以使用适宜的有机溶剂将磷脂从原料中提取出来，纯化后达到药用磷脂要求。有机溶剂提取磷脂的工艺，最早可以追溯到Folch和Bligh & Dyer在1950s先后发表的“A simple method for the isolation and purification of total lipides from animal tissues” （1957）和“A rapid method of total lipid extraction and purification” （1959），这两篇文章提出的溶剂体系和工艺，为工业化提取天然磷脂提供了重要参考。
当前，药用天然磷脂的生产工艺，以有机溶剂萃取、纯化为主。工艺中常用的有机溶剂有乙醇和丙酮。一部分厂家在纯化环节会采用柱层析技术。在具体实施工艺上，不同厂家的工艺及终产品质量标准、品质均有所不同。PC含量越高，磷脂颜色越淡，性状越接近固体（粉末/颗粒）。以下是某厂家SPC提取工艺简图及不同PC含量的SPC外观，以资参考。
除溶剂萃取和柱层析技术外，超临界提取工艺也被应用于生产天然磷脂。典型工艺过程为：首先将蛋黄粉经超临界二氧化碳流体萃取脱去蛋黄油，得到脱油蛋黄粉；其次将脱油蛋黄粉经乙醇提取、过滤，得乙醇提取液；使用氧化铝吸附处理上述乙醇提取液；最后过滤、干燥得蛋黄卵磷脂成品（参考广州白云山汉方专利：CN201210384071.7）。
虽然市售天然磷脂以PC含量标识不同规格，但是这只反映了磷脂产品间差异的一个方面，即天然磷脂中主要成分是PC，同时仍含有一定量的其他组分，如PE、PS、PI、PG、CHO等。不同产品间的差异，受原料来源和提取工艺的影响较大。
而不同来源的天然磷脂，如大豆磷脂（SPC）和蛋黄卵磷脂（EPC），两者最大的差异在脂肪酸链组成和不饱和度上。通过表1、表2可见，即使同为高纯规格（PC ≥98%），SPC中88%的脂肪酸链为C18，且绝大多数为不饱和脂肪酸。EPC中则有34%的脂肪酸为C16，不饱和脂肪酸也仅约占全部脂肪酸含量的50%。
综上，通常情况下，不同来源的大豆磷脂（SPC）和蛋黄卵磷脂（EPC）不建议直接互相替代使用。
表1 不同PC含量的SPC中脂肪酸的组成
表2 不同PC含量的EPC中脂肪酸的组成
四、天然磷脂应用于脂质体的建议
使用SPC和EPC开发脂质体，磷脂酰胆碱（PC）含量最好要高于90%（可能在某些品种中该结论不适用）。使用PC含量在90%以上的规格，一方面可以一定程度减少其他磷脂组分对制剂的干扰，同时纯度越高，磷脂的稳定性相对而言也会更好。
不过，天然磷脂制备脂质体，优缺点都非常明显。优点在于：天然磷脂富含磷脂酰胆碱（PC），经济易得，使用成本低；材料相变温度低，易制成脂质体。缺点则是：天然磷脂容易氧化、容易吸潮，取用非常不便，同包装多次开封取用还会引起磷脂质量变化。另外，天然磷脂制备的脂质体膜通透性也较高，稳定性不如合成磷脂制备的脂质体。在目前众多上市脂质体药品中，使用天然磷脂为关键膜材的品种较少，有Elan的多柔比星脂质体（Myocet，2001年）、南京绿叶的紫杉醇脂质体（力扑素，2003年）和上海医药的注射用两性霉素B脂质体（锋克松，2003年）。
五、Myocet和力扑素
Myocet是由Elan开发的多柔比星脂质体注射液，2001年在欧洲上市，多年来市场表现非常一般（2016年的销售数据是约为5百万美元）。多柔比星的脂质体制剂中，具有长效作用的Doxil/Caelyx全球市场份额最高，也是国内企业研究最多，仿制制剂上市也最多的脂质体药品。
迄今为止，国内共有三家企业有多柔比星脂质体注射液药品上市，分别是复旦张江（2008年）、石药集团（2011年）和常州金远（2012年），据了解目前三家企业中石药集团所占市场份额最高。2020年5月8日，CDE受理了石药集团欧意药业盐酸多柔比星脂质体注射液的一致性评价申请。这是CDE受理的首个多柔比星脂质体一致性评价申请，也是国内首个脂质体制剂的一致性评价申请，意义重大。此前的3月18日，CDE发布了《盐酸多柔比星脂质体注射液仿制药研究技术指导原则》（征求意见稿）。
力扑素，即注射用紫杉醇脂质体，由南京康海药业（现已并入绿叶制药集团）开发上市。力扑素对国内脂质体的产业化开发而言，是非常重要的一个产品。它的积极意义在于：首先，它于2003年上市，这个时间非常早，比复旦张江仿制的多柔比星脂质体（里葆多）还要早上市5年，国内很多研究脂质体的药剂人员，对脂质体产业化的最初印象，就来自于力扑素。其次，它是完全自主开发的脂质体，该产品在全球都是独一份，其中使用的辅料，也系自研。最后，它的市场反馈和市场表现均非常良好，销售额也逐年增加（数据显示其2018年销售额高达21.68亿元），每年为母公司绿叶制药贡献了大量业绩。
目前，力扑素已作为一线药物被写入《CSCO原发性肺癌诊疗指南(2019版)》、并被纳入《妇科恶性肿瘤紫杉类药物临床应用专家共识》、《乳腺癌中紫杉类药物临床应用专家共识(2020年)》中。此外，紫杉醇脂质体还作为多项放化疗首选联合用药入选《中国食管癌放射治疗指南(2019版)》。（CSCO：中国临床肿瘤学会）囿于法规政策、核心辅料限制等的多方面原因，力扑素迄今无仿制制剂上市。
紫杉醇相关制剂产品中，白蛋白结合型是近年的明星品种，仿制众多。
